想发Nature吗？不妨试试亲电氟化
导读
对于芳香亲电卤化而言，氯化、溴化都是较为常见的反应。而F作为电负性最大的元素，一般难以发生芳香亲电反应。传统的采用氟化物作为试剂的方法往往选择性较差，且操作并不安全。目前较为常用的亲电氟化试剂包括N-氟代吡啶盐、N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）和Selectfluor等。它们较容易制备，但反应性较弱，通常需要较为富电子的芳环或者过量的芳烃才能实现氟化。导向策略实现的芳烃C-H键氟化也有一定的报道，但对于普通的芳烃却一直以来非常困难。德国马普煤炭研究所的Tobias Ritter课题组长期以来致力于氟化反应的研究，最近，他们在Nature报道发展了一种新型的Pd催化的芳香亲电氟化方法。与过去报道的不同，过程中并没有催化剂与C-H键作用的中间体，含氟试剂先与Pd催化剂作用，形成亲电性更强的氟化试剂，而后发生亲电反应。文章DOI：10.1038/nature25749。
如Scheme 1所示，Pd（II）催化剂1经氟化试剂氧化成含氟的Pd（IV）物种2（Scheme 1b）。在1的作用下，氰基取代的联苯3a经氟化得到4a（Scheme 1a）。1之所以能被氧化，源自于配合物结构中Pd与N之间的作用，这与DFT计算和X-ray衍射结果是吻合的（Scheme 1c和1d）。
Scheme 1. 钯催化剂1催化芳香亲电氟化。图片来源：Nature
利用1作为催化剂，采用NFSI或Selectfluor作为氟化试剂，作者对底物适用范围进行了考察。研究发现，官能团如氰基 (3a)、溴 (3b)、氯 (3c, 3g, 3n, 3p, 3q)、杂环 (3e-3g, 3m)、磺酰胺 (3h, 3j)、酮 (3h, 3k)、酰胺 (3i, 3l-3o, 3q)、酯基 (3i, 3o, 3p)、氨基甲酸酯(3l)、醚 (3p) 和自由羟基 (3q)都能很好的参与反应。反应在室温下进行，根据底物选择不同的氟化试剂，反应产率较高。
Scheme 2. 钯催化芳烃氟化的底物拓展。图片来源：Nature
基于实验的结果，作者对该反应提出如下可能的机理：亲电氟化试剂如Selectfluor可将催化剂1氧化成含氟四价钯物种2，2与底物经过渡态TS发生亲电氟化反应生成氟化产物，同时重生催化剂1（Scheme 3a）。同时，该可能得到了DFT计算的验证（Scheme 3b）。为了进一步认证机理，作者从催化剂1’出发，合成了Pd（IV）物种2’，后者得到了X-ray晶体结构的确认（Scheme 3c和3d）。
Scheme 3. 氟化机理探索。图片来源：Nature
当3a与Pd（IV）物种2’发生当量反应时，能以63%的产率和66:34的选择性得到氟化产物。同时，作者发现，对于3a与Selectfluor反应，当采用催化剂1和1’时，反应得到的选择性与当量反应近似。尽管作者无法排除其他历程的可能性，但该三个反应近似的位置选择性，证实了含氟Pd（IV）形成的可能。
Scheme 4. 钯催化2’催化氟化的当量反应与催化反应比较。图片来源：Nature
总结：在该工作中，Ritter课题组利用Pd催化实现多种芳烃的亲电氟化反应。反应在室温进行，条件温和，产率较高。反应的不足之处在于选择性一般。为了对反应的机理有深入的认识，作者还做了较多的实验和理论计算的研究。作者期望该方法学可以应用到药物合成中，并且，作者还将利用催化剂1的独特反应性，开发更多类型的氟化反应。
原文链接：http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature25749
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